מעשה בשני מחקרים

בובי

https://www.madinamerica.com/2018/03/a-tale-of-two-studies/

By Robert Whitaker

דומה לעתים כי הפסיכיאטריה בימינו משולה למחפשי הזהב באמצע המאה ה-18 שסיננו עפר בחיפוש נואש אחר זהב. מהפכת "הפסיכיאטריה הביולוגית" נכשלה בבירור, ולצד הוכחות הולכות ומתרבות לכך שהתרופות הפסיכיאטריות גורמות בטווח הארוך יותר נזק מאשר תועלת, קורה שמשדה המחקר שבו נבדקות מאסות של נתוני המחקר עולה קריאה: "הנה גרגר זהב! התרופות שלנו עובדות!"

ראינו זאת לאחרונה במחקר של צ'יפריאני (Cipriani) ב-Lancet על התרופות נוגדות הדיכאון, שהכה הדים בכותרות העיתונות הבריטית, בעוד שמבט מהיר על המחקר גילה כי לא היה בו כל חדש, וכי "בסיס הראיות" להערכת הסיכונים והיתרונות של תרופות נוגדות דיכאון לא השתנה. הכותרות הצעקניות נפוצו ברחבי העולם (גם בישראל; דליה).

Lancet חזרה החודש עם צעקה דומה נוספת, העושה כעת את דרכה בחוגים הפסיכיאטריים. המחקר מתאר כיצד הפסקת הטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות לאחר ההתאוששות מאפיזודה ראשונית של פסיכוזה מגבירה את הסיכון ל"תוצאות קליניות ירודות בטווח הארוך". זו מסקנה נוחה לרושמי התרופות, שכן היא נדמית כהוכחה לכך שאין צורך לשנות את הנוהג הנוכחי של אחזקה תרופתית ממושכת וקבועה.

עם זאת, מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת של האיגוד הרפואי הנורבגי, מתאר תוצאה הפוכה. החוקרים הנורווגיים מדווחים כי טיפול שהם מכנים "חשיפה בסיסית" סייע למטופלים כרוניים לצמצם את צריכת התרופות שלהם (למינון נמוך יותר או להפסקתן), וכי התוצאות הטובות ביותר לטווח הארוך נראו אצל אלה שהפסיקו לחלוטין את נטילת התרופות. למרבה הצער, אני די בטוח שמחקר זה לא יסתובב בקרוב בחוגים הפסיכיאטריים.

על פני השטח נראה כי שני המחקרים הללו התמקדו באותה שאלה: כיצד הניסיון להפסיק טיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות פסיכיאטריות אחרות משפיע על התוצאות לטווח ארוך? אבל למעשה, לשני המחקרים היו שתי מטרות שונות מאוד: המחקר הראשון נועד לבדוק אם טיפול אחזקה ממושך טוב למטופלים, כאשר ההוכחה, במידה רבה, נשענה על מטופלים שהתרופות נלקחו מהם. המחקר השני נועד להעריך אם ניתן להפסיק בהצלחה את נטילת התרופות ולהעניק הטבה לטווח ארוך.

זהו סיפור של שני מחקרים, וסקירה מהירה של שניהם מסייעת לבסס שאלה אתית חשובה לפסיכיאטריה: אילו משני המחקרים צריכים להנחות את החשיבה? מחקר המבסס החרפה כתוצאה מהפסקת תרופות, או מחקר שנבנה לסייע למטופלים להפסיק בהצלחה את נטילת התרופות?

 המחקר של Lancet

יש צורך בעבודה בלשית כלשהי כדי להבין את המחקר של Lancet, וזאת באמצעות מאמר שפורסם מוקדם יותר. רק לאחר קריאתו ניתן להבין כיצד בוצעו ההפסקות הראשוניות בנטילת התרופות, וכיצד הפסקות אלה  תורגמו לתוצאות גרועות יותר לאחר 10 שנים.

מחקר ההפסקות נערך בקבוצת חולים שנבחרה מפרק מחקרי קודם. החוקרים זיהו 178 מטופלים – מתוך מאגר של 1,606 מטופלים מהפרק הראשון – שהגיבו טוב במיוחד לתרופות אנטי-פסיכוטיות עד שנתיים לאחר האפיזודה הראשונית שלהם. אלה שנבחרו להשתתף במחקר זה היו נטולי סימפטומים; לא סבלו מהתקפים חוזרים מאז האפיזודה הראשונה; לקחו תרופות במשך שנה לפחות. רק 11% מבין 1,606 החולים עמדו בקריטריונים האלה.

178 המגיבים הטובים חולקו באקראי לטיפול בסרוקוול או בפלסבו. אסטרה-זנקה, יצרנית סרוקוול, מימנה חלקית את המחקר. פרוטוקול צולב (cross-taper הפחתה בתרופה אחת והעלאה באחרת) שימש כמעבר מתרופה אנטי-פסיכוטית קודמת לטיפול אקראי (סרוקוול או פלצבו). החילוף ארך בין ארבעה לשישה שבועות. כלומר, המטופלים בקבוצת הפלסבו ירדו בהדרגה מהתרופות האנטי-פסיכוטיות שלהם במהלך פרק זמן זה.

החרפה הוגדרה כהופעה מחדש של תסמינים פסיכוטיים, גם אם התסמינים לא היו חמורים דיים כדי צורך באשפוז. סף נמוך זה להגדרת הישנות ההפרעה הוביל לחידוש מהיר של שימוש בתרופות אנטי- פסיכוטיות בקרב קבוצת הפלסבו. חולים בקבוצת הפלסבו שחוו חזרה ניכרת של תסמינים פסיכוטיים סווגו ככשלים בטיפול.

קל להבין מה התוצאה שביקשו לחתור אליה. על ידי רישום רק "המגיבים הטובים ביותר" לתרופות, שכל אחד מהם היה ללא סימפטומים בעודו על תרופה אנטי-פסיכוטית במשך שנה לפחות, החוקרים יכלו לצפות כי שיעור ההישנות בקרב נוטלי הסרוקוול יהיה נמוך. בינתיים, ניתן לצפות כי הקבוצה שהפסיקה בנטילת תרופה תדגים תוצאה גרועה. ידוע היטב כי קיים סיכון גבוה להישנות ההפרעה בקרב מטופלים שהפסיקו בנטילת תרופות אנטי-פסיכוטיות, והדבר נכון במיוחד כאשר ההפסקה מתבצעת באמצעות פרוטוקול אחיד עבור כולם, בניגוד לתהליך צמצום ממוקד מטופל. זהו תכנון מחקר המכוון לכישלון. גם על-ידי קביעת סף נמוך להגדרת הישנות ההפרעה, החוקרים יכולים לצפות לשיפור סטטיסטי נוסף. התוצאות תואמות את הציפיות. כמעט מחצית מקבוצת הפלסבו הדגימו החרפה במהלך ארבעת החודשים הראשונים שלאחר האקראיות, ובסוף שנה אחת, 63% מחולי הפלסבו הדגימו החרפה לעומת 30% מהחולים שנטלו סרוקוול.

ההפתעה היחידה הייתה שבסך הכול גם קבוצת הסרוקוול לא עלתה יפה כל כך. בנוסף ל-30% שמצבם החריף, עוד 31% הפסיקו ליטול סרוקוול בשל תופעות לוואי שונות, כך שרק מיעוט של 39% נשארו במצב טוב במהלך השנה. בהינתן שהדבר נעשה במעקב אחר מגיבים טובים מאוד לתרופות אנטי-פסיכוטיות, ניתן לומר כי ניסוי זה פגע בשתי הקבוצות: רוב המטופלים בשני המחזורים מצבם החריף או שנשרו בשל תופעות הלוואי. עם זאת, שיעור ההישנות היה גבוה יותר בקבוצת הפלצבו, ולפסיכיאטריה היה כעת מחקר נוסף שתומך בפרקטיקות המרשם הנוכחיות. "ממצאים אלה הם מכריעים בתמיכה בטיפול תחזוקה גם לאחר שנה של תחזוקה ובחולים ללא סימפטומים חיוביים של פסיכוזה", כתבו החוקרים.

שבע שנים לאחר מכן, החוקרים של הונג קונג עקבו אחר 178 חולים אלה, וזה הוביל למאמר שלהם בגיליון מרץ של Lancet Psychiatry. החוקרים דיווחו כי 21% מהחולים אשר חולקו אקראית לטיפול חלופי במחקר מוקדם יותר סבלו מתוצאה גרועה לאחר 10 שנים (זו הוגדרה כנוכחות של תסמינים פסיכוטיים), בהשוואה ל-39% מאלה שהועברו אקראית לפלסבו. עם נתונים אלה הגיעו למסקנה כי "המשך תרופות לפחות למשך שלוש השנים הראשונות לאחר תחילת הטיפול מקטין את הסיכון להישנות ולתוצאה קלינית ירודה לטווח ארוך." מחקר זה מכה כעת הדים בחוגי הפסיכיאטריה: "טיפול האחזקה האנטי-פסיכוטי עובד!" אבל השטן נמצא כמובן בפרטים.

הפרט הראשון הוא זה: היה הבדל קטן בשימוש בתרופות בשתי הקבוצות במהלך שבע השנים שלאחר הניסוי האקראי. אם כבר, שימוש בתרופות היה גבוה יותר בקבוצת המחקר של "הפסקת הטיפול". כמעט שני שלישים מקבוצת ההפסקה התמוטטו והוחזרו לתרופות אנטי-פסיכוטיות, מה שאומר שרוב החולים משני המחזורים היו על תרופות אנטי-פסיכוטיות. שבע השנים הבאות ייצגו את השלב ה"נטורליסטי" של המחקר, ובסופו של דבר, 83% מקבוצת הפסקת הטיפול היו על תרופות אנטי-פסיכוטיות, לעומת 76% מהקבוצה של טיפול האחזקה. במילים אחרות, זה אינו מחקר בן 10 שנים הקשור לשימוש ארוך טווח של תרופות אנטי פסיכוטיות. זהו מחקר הבודק האם ההקצאה האקראית במחקר המוקדם הניבה הבדלים בתוצאות הקליניות שבע שנים לאחר מכן.

הפרט השני הוא זה: מסיבה לא ידועה כלשהי החליפו החוקרים את שיטתם למדידת התוצאות. הפרוטוקול המקורי למחקר של 10 שנים קרא לחוקרים להעריך "שיעורי החלמה" עבור שתי הקבוצות, שכללו הערכה של התוצאות הפונקציונליות. אלא שהחוקרים נטשו את המדידה, ובמקום זאת החליפו את התוצאה העיקרית ל"סימפטומים" המשמשים למדידת ההישנות הראשונית. מטופלים שאחרי  עשר שנים חוו אפילו רמה נמוכה ביותר של תסמינים פסיכוטיים סווגו כבעלי "תוצאה גרועה", למרות שתפקדו כשורה.

הפרט השלישי הוא זה: החוקרים בחרו לכלול תוצאות עבור חולים שלא השתתפו בפועל במעקב. החוקרים הצליחו לראיין 142 מהמחקר המקורי. 28 סירבו להתראיין או שלא ניתן היה לאתרם, ושמונה מתו. עם זאת, במקום לדווח על התוצאות רק עבור 142 המטופלים שהם יכלו לראיין, הוסיפו בתוצאות "חיזוי" עבור 28 חולים שלא ניתן היה למצוא אותם או סירבו להתראיין, וזאת על סמך תוצאותיהם במחקר הראשוני על הישנות המחלה. לאחר מכן סיווג את כל 178 החולים כבעלי תוצאות גרועות או טובות. לא ברור כיצד ההוספה של 28 תוצאות ה"חיזוי" השפיעה על ההשוואה בין שתי הקבוצות, אבל הדבר בהחלט תמוה בדיווח על תוצאות קליניות ארוכות טווח.

אז מה המסקנה שניתן להסיק מן המעקב ארוך הטווח אחרי מטופלים שהשתתפו במחקר ההפסקה המוקדם? הנה ניסיון: לקחת מטופלים אחרי אפיזודה פסיכוטית ראשונה, שיש להם תגובה טובה לתרופות במשך שנה אחת, ולהעבירם על פי לוח זמנים אחיד לתרופה אנטי פסיכוטית או לפלסבו הוא רעיון רע מלכתחילה. מחקר כזה חושף את שתי הקבוצות לסיכון מוגבר להישנות המחלה (הן החלפת תרופה והן הפסקתה מהוות פוטנציאל לבעייתיות). סיכון זה בולט במיוחד עבור הקבוצה שהפסיקה ליטול תרופה אנטי-פסיכוטית. יתר על כן, ייתכן כי הישנות זו הובילה ל"תוצאה ירודה" שבע שנים מאוחר יותר, כי זה אומר שמטופלים  שעברו אפיזודה אחת בלבד חוו "הישנות" של סימפטומים (ואולי זה חשף אותם לתרופות במינון מוגבר בהמשך).

מחקר זה מספר למעשה על נזק אפשרי לטווח ארוך שנגרם למטופלים על-ידי השתתפותם במחקר שנועד לייצר תוצאה חיובית עבור התרופות, ואין בו דבר על האפשרות שמטופלים אחרי אפיזודה אחת יצליחו לצמצם נטילת תרופות אנטי פסיכוטיות. המחקר אינו יכול לספק כל תובנה לשאלה זו, כי לא היה שום מאמץ לתמוך באנשים בתהליך זה, או לנהל את תסמיני הגמילה שניתן היה לצפות שיופיעו.

נקודה אחת נוספת: אם החוקרים רצו להגיע לתובנה לגבי ההשפעות של שימוש ארוך טווח בתרופות אנטי-פסיכוטיות, הם יכלו להשוות את התוצאות של 28 מטופלים שהפסיקו תרופות ל-114 שנטלו תרופות. אני מוכן להתערב שהתוצאות של מטופלים שהפסיקו תרופות היו טובות יותר. זו התוצאה שנצפתה בכל שאר המחקרים הנטורליסטיים לטווח ארוך שהשוו תוצאות בדרך זו, אבל היא מובילה כמובן למסר אחר, לא כזה שיופץ בחוגים הפסיכיאטריים.

המחקר הנורבגי

המחקר שפורסם בכתב העת הנורבגי דיווח על התוצאות בקרב מטופלים ב"חשיפה בסיסית" אצל ספק בריאות נורווגי (Vestre Viken Hospital Trust) בתוכנית שפותחה ושופרה במשך 20 השנה האחרונות לטיפול בחולים כרוניים באשפוז. למטופלים המועברים לתוכנית יש בדרך כלל ציוני תפקוד נמוכים, מספר רב של אשפוזים בבתי חולים, ושימוש ארוך טווח בתרופות פסיכיאטריות (כולל ריבוי תרופות). רובם מתוארים כעמידים לטיפול בכניסתם לתוכנית.

האמר ועמיתיו מסבירים במאמרם את התיאוריה שמאחורי הטיפול החדשני שלהם. המחשבה היסודית היא שהפרעות נפשיות חמורות "נתמכות בהתנהגות הימנעותית". המטופלים הכרוניים נמנעים ממצבים או מסביבה המהווים סיכון ל"קטסטרופה קיומית", מחשש שהדבר עלול להוביל להתפוררות או "להיתקעות בחוויית כאב נצחי או הצפה בתחושות ריקנות מוחלטת". לכן, הפרעות נפשיות חמורות מטופלות כ"מצבים פוביים ללא קשר לאבחנות פורמליות", ומטרת הטיפול בחשיפה בסיסית היא לחשוף אותם לתנאים המעוררים את חרדתם (רבים מהמצבים הפוביים האחרים מטופלים באמצעות טיפול בחשיפה). אף שחשיפה זו עלולה לעורר חרדה מוגברת, החשיפה החוזרת תגלה למטופלים שהם יכולים לשרוד חוויות כאלה מבלי להתפורר, וכי האיום הקיומי אינו אמיתי. החשיפה פורצת נתיב להחלמה.

תרופות פסיכיאטריות, כותבים האמר ועמיתיו, עלולות להפריע לתהליך ההחלמה. התרופות נועדו לדכא חוויות פנימיות לא רצויות, אלא שדווקא חוויות פנימיות אלה חיוניות למטופלים כדי להתגבר על פחדיהם מפני קטסטרופה קיומית. היבט חשוב של טיפול בחשיפה בסיסית הוא לפיכך צמצום צריכת התרופות. ניסיון זה נפתח בדיאלוג המתמקד ב"ערכי המטופל עצמו", שכן הדבר מקדם את הבעלות על התהליך. הדבר מוביל בדרך כלל לניסיון להפחית את התרופות הפסיכיאטריות באופן הדרגתי בתוכנית שהוכנה במשותף על ידי הרופא והמטופל. מאחר שמטופלים רבים נוטלים כמה תרופות, ההפחתה נעשית בהדרגה – תרופה אחת בכל פעם – וזו אחת הסיבות לכך שהאשפוז עשוי להימשך זמן רב למדי (שישה חודשים או יותר).

התקדמותו של המטופל בתוכנית מנוטרת באופן הדוק על-ידי צוות רב תחומי –  פסיכיאטרים, פסיכולוגים ואחים ואחיות – ומתקיים מפגש שבועי לצורך בדיקת ההתקדמות. האמר ועמיתיו דיווחו במאמרם על התוצאות ארוכות הטווח של 36 המטופלים הראשונים שטופלו בחשיפה בסיסית ולאחר מכן שוחררו מבית החולים. הם הצליחו לראיין או למצוא רשומות אלקטרוניות עדכניות ל-33 מתוך 36 כחמש שנים בממוצע לאחר השחרור מבית החולים. בעת ההרשמה לתוכנית החשיפה הבסיסית ל-14 מתוך 33 הייתה אבחנה ראשונית בספקטרום הסכיזופרניה; ל-6 הייתה הפרעה רגשית (אפקטיבית); ל-6 הייתה הפרעה נוירוטית; 5 סבלו מהפרעת אישיות בלתי יציבה רגשית; ול-2 היו אבחנות אחרות. ל-18 מתוך 33 הייתה יותר מאבחנה אחת. כולם מלבד אחד היו נשים, ובעלי ציוני תפקוד נמוכים.

33 המטופלים שוחררו מבית החולים לכל הפחות שנתיים קודם לכן, ו-16 מתוך 33 החולים הפסיקו לחלוטין ליטול תרופות פסיכיאטריות. התוצאות שלהם היו טובות בהרבה בהשוואה ל-17 שעדיין נטלו תרופות פסיכיאטריות: הם היו בעלי ציון גבוה יותר בהערכה גלובלית של תפקוד, שיעורי האשפוז בקרבם היו נמוכים בהרבה מאז סיום תוכנית החשיפה הבסיסית, ורבים יותר הועסקו במשרה מלאה (56% לעומת 6%). שבעה מתוך 16 בקבוצה ללא התרופות "החלימו לגמרי", בעוד שאף אחת מ-17 שנטלו תרופות לא השיגה תוצאה זו. החוקרים גילו גם כי מטופלים שנחשפו לרמה גבוהה יותר של "חרדת קטסטרופה קיומית" במהלך הטיפול גילו תפקוד חברתי טוב יותר בטווח הארוך.

החוקרים מסכמים: "טיפול בחשיפה בסיסית עשוי להתאים למטופלים שסובלים מהפרעות חמורות ומורכבות, ושמעוניינים להפסיק טיפול תרופתי פסיכוטרופי לאחר תקופה ממושכת של שימוש בו. יש לבדוק במחקרים עתידיים מבוקרים את ההשערה כי הפסקת התרופות הפסיכוטרופיות לצד חשיפה עשויות לסייע למטופלים אלה להחלים".

קריאה לקוראי האתר MIA

אף ששני המחקרים הללו עשויים להיכלל בקטגוריה אחת "הפסקת טיפול תרופתי", ברור שהם שונים לגמרי. כפי שכתבתי לעיל, הראשון נועד להוכיח כי סרוקוול מונע הישנות ההפרעה; חשף את קבוצת הפסקת התרופה לפרוטוקול יחיד ואחיד לכולם, אשר הדגים במחקר קודם ייצור של שיעור הישנות גבוה. השני תיעד תוצאות טיפול שנועד לסייע למטופלים כרוניים לשפר את מצבם, כאשר צמצום התרופות היה יעד מרכזי של הטיפול.

וכעת לשאלה: איזה משני המחקרים ראוי לקדם חשיבה נוספת בנושא הערכים הטמונים בהפסקת תרופות – הראשון או השני? למרבה הצער אני יודע שלמחקר הראשון תהיה השפעה רבה יותר. Lancet הוא כתב העת הידוע יותר, והמסקנה שהתוו בו החוקרים תשמח את רוב רושמי התרופות הפסיכיאטריות. היא תאשר את אמונתם כי השיטות הנוכחיות מובילות לתוצאות טובות יותר אפילו לאורך זמן. המחקר השני לא ייוודע הרבה מחוץ לגבולות נורווגיה, ולעולם לא ייכנס "לתודעה הקולקטיבית" של הפסיכיאטריה.

אז הנה בקשתי לקוראי MIA. אם לדעתך המחקר השני ראוי לידיעה, ותוצאותיו צריכות להיות נושא לדיון בחוגים פסיכיאטריים בינלאומיים, נסה לפרסם אותו באמצעות מדיה חברתית, פורומים באינטרנט וכדומה. תוכנית המאפשרת ל-50% מהמטופלים הכרוניים להפסיק נטילת תרופות פסיכיאטריות, מה שמוביל לשיפור ארוך טווח, חייבת להיות חלק מ"בסיס הראיות" האמור להדריך טיפול פסיכיאטרי, לפחות בתיאוריה.

אודות דליה וירצברג-רופא

I am a linguistic and literary editor and an ex-patient activist for the rights of people with psychosocial disability in Israel. I studied at the Tel-Aviv University and received a BA in comparative literature, a master's degree in cultural research and graduated both with honors. Established together with Tzviel Rofe' a free online dating site for people with psychosocial disability. I write mainly on mental health issues. הצגת הרשומות של דליה וירצברג-רופא

להשאיר תגובה

הזינו את פרטיכם בטופס, או לחצו על אחד מהאייקונים כדי להשתמש בחשבון קיים:

הלוגו של WordPress.com

אתה מגיב באמצעות חשבון WordPress.com שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת גוגל פלוס

אתה מגיב באמצעות חשבון Google+ שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Twitter

אתה מגיב באמצעות חשבון Twitter שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

תמונת Facebook

אתה מגיב באמצעות חשבון Facebook שלך. לצאת מהמערכת /  לשנות )

w

מתחבר ל-%s

%d בלוגרים אהבו את זה: